據外媒消息，11月6日，輝瑞宣布其自主研發的口服藥劑Paxlovid在2/3期臨床試驗中取得重大進展，該藥對有輕中度癥狀但無需住院治療的新冠患者，可有效降低重癥和死亡事件，保護效率達89%，該消息一出立刻成為了全球的關注焦點。該口服藥劑真的這么神嗎？是否會成為全球抗疫過程中的重要轉折點？對于大眾關心的幾個核心問題，本期騰訊新聞《十問十答》將為大家逐一分析和探討。

　　Q1:若批準上市，輝瑞Paxlovid口服藥劑的適用人群是什么？

　　通過輝瑞官方的公告和臨床試驗的設計方案得知，該臨床試驗計劃招募3000名的志愿者，此次公布的為其中期分析的結果，研究對象共包括1219名分別來自南北美洲，歐洲，非洲和亞洲等多個臨床中心招募的患者。患者是成年且至少有一種會增加新冠重癥風險的基礎疾病，他們在PRC確診感染新冠后有中輕度癥狀但無需住院，癥狀出現3-5天開始接受輝瑞Paxlovid藥物治療。但是排除了有以下情況的患者人群1）因感染新冠需住院治療的或者感染過新冠病毒的患者；2）有急性肝臟病史的患者；3）有中度或者嚴重shen損；4）HIV感染或者其他免疫缺陷的患者；5）正在服用依賴體內CYP3A4蛋白以實現治療效果的藥物的患者；6）孕婦和哺乳期的女性等等。

　　由此可以看出，若審批上市，該口服藥劑的適用人群將主要正針對有輕中度癥狀的高危人群。但兒童和孕婦，及以上沒有納入臨床試驗的人群不在適用人群范圍內。

　　Q2:輝瑞Paxlovid用藥療程和安全性如何？

　　臨床2/3期的患者，分別在有癥狀的3-5天內開始接受治療，每天兩次（間隔12小時）服藥，療程為連續服用5天。

　　公布的1881位患者的安全性數據顯示，用藥組和安慰劑組的不良事件的比率，分別為19%和20%，并沒有顯著差別，且大多數屬于輕度不良事件。評估嚴重不良反應事件的結果發現，用藥組的比例遠低于安慰劑組（1.7%vs.6.6%）,同樣因副作用而暫停試驗的人也低于安慰劑組（2.1%vs.4.1%），用藥組無一例死亡事件。從中期分析的結果來看，該口服藥劑的安全性良好。

　　由于Paxlovid中的利托那韋可能影響其他常用藥物的代謝，比如抗心律失常藥Amiodarone(胺碘酮)和口服降脂藥Simvastatin(辛伐他汀)的代謝依賴CYP4503A4，Paxlovid是否適影響心率失?；蛑x異?；颊叩挠盟幇踩写^察。

　　由于該藥劑的機理可能會對未出生的嬰兒造成傷害，因此該藥屬于孕婦或者備孕女性的禁忌藥物。以上等等需要更詳盡的臨床試驗數據披露，甚至結合長期追蹤調查，我們才能得出確切的答案。

　　Q3:輝瑞Paxlovid包括哪些主要藥物成分，是如何實現抗病毒效果？

　　該治療新型冠狀病毒肺炎的口服藥劑Paxlovid包含兩種成分：PF-07321332和Ritonavir（利托那韋）。其中PF-07321332是輝瑞自主研發的具有抑制新冠病毒在人體內復制的口服化合物。體外實驗證實PF-07321332能有針對性地抑制3CL蛋白內切酶（又稱Mpro主蛋白酶，如圖），從而抑制病毒在人體中復制。第二種成分是低劑量的利托那韋（Ritonavir），利托那韋是一種抗反轉錄病毒藥物，低劑量可抑制肝臟中CYP3A4酶的活性，延緩PF-07321332在人體的降解，從而延長口服療法的作用時間，增強抗病毒的療效。利托那韋也廣泛用于抗HIV病毒，該藥1989年注冊專利，1996年上市用于臨床治療，2020年之后，其在很多國家地區的專利都逾期。

　　Q4:針對不同的突變毒株效果如何？

　　目前沒有直接的臨床試驗數據證實，Paxlovid的效率對不同變異毒株有同樣的效果。然而根據上面提到的藥物成分和主要機理，即該藥物的主要作用靶點是3CL酶，目前幾個主要流行的變異毒株所有的突變并不發生在這個靶點上，我們可以預測該藥物對他們效果因無異，體外實驗也證明了這一假設。

　　Q5:可以用于治療其他冠狀病毒引起的感染嗎?

　　冠狀病毒家族中有很多種病毒會引起嚴重的癥狀，比如2002年底-2003年爆發的嚴重急性呼吸系統綜合冠狀病毒SA，和2012年爆發的中東呼吸綜合癥冠狀病毒。這些冠狀病毒均需要3CL這樣的蛋白酶參與完成病毒復制、擴增，而輝瑞的新口服藥物是專門針對這個公共靶標3CL，因此具備治療其他冠狀病毒引起的感染癥狀。體外實驗也證實，輝瑞的新藥Paxlovid中的PF-07321332對其他某些冠狀病毒具有抑制效果。

　　Q6:較其他藥物而言，該口服藥的優缺點如何？

　　根據2021年2月有研究報道，類固醇藥物地塞米松能降低危重癥患者的死亡率，但是對癥狀較輕患者的治療并無改善。相比之下，輝瑞口服藥劑Paxlovid試驗的人群并沒有包括重癥患者，僅針對3-5天內無需住院的輕癥患者，有待證實的是該療法是否能降低已經出現重癥患者的死亡風險。

　　此前默沙東曾公布和Ridgeback聯合開發的口服藥莫努匹韋（Molnupiravir）具有減輕新冠感染后出現重癥和死亡的風險，保護效率達50%。目前已經被英國藥品監管機構批準附條件上市或緊急使用。但鑒于莫努匹韋臨床試驗測試的人群不同于輝瑞公司口服藥劑Paxlovid的試驗人群，因而無法直接地比較保護效率孰高孰低。例如，莫努匹韋臨床試驗人群包括癌癥患者，糖尿病，肥胖，心臟病患者等高危人群，而輝瑞口服藥的高危人群則不包含上面提到的一些人群（比如慢性腎病患者）等。

　　Q7:如何應對耐藥性毒株？

　　新冠病毒治療的過程中，我們需要關注和擔憂的問題之一是耐藥毒株的出現。無論是Paxlovid還是莫努匹韋，或者其他未來上市的新藥均可能會出現這一挑戰。對于解決方法：一方面可以研發新的藥物以應對，另一方面，借助不同藥物作用于不同的靶點的原理，通過聯合用藥，例如輝瑞的口服藥劑Paxlovid和默沙東的莫努匹韋聯用，可以更好地避免病毒耐藥性的出現。

　　Q8:已經有了疫苗，是否必要上市新冠口服特效藥？

　　疫苗接種和口服特效藥是通過不同的機制來狙擊病毒的擴增、流行。雖然默沙東和輝瑞新推出的抗病毒治療方法彌補了口服藥物治療新型冠狀病毒肺炎的空白，相對于疫苗接種，口服特性藥的存儲運輸方便、不需要特殊的設施和人員來實現，居家條件就可以實現治療等，但是疫苗依然是一種必要的防止病毒在人群中大面積傳播的手段。

　　從疾病癥狀的防治角度來看，目前兩款口服藥是針對確診后癥狀出現3~5天的輕癥患者治療有效，否能降低已經出現重癥患者的死亡風險還需進一步臨床驗證。一方面，這提示及時確診新冠病毒感染的重要性。另一方面，新冠疫苗已被證實能有效防止重癥的出現。

　　Q9:輝瑞新冠口服藥劑Paxlovid定價多少一個療程？

　　根據相關信息披露，英國政府以約520英鎊一個療程的價格，采購了48萬份由默沙東和Ridgeback聯合開發的莫努匹韋，主要用于特定高危人群的新冠治療。該價格是治療流感病毒A/B感染患者藥物Tamiflu價格的20多倍。以此為參照，輝瑞Paxlovid的價格也將在這個范圍內。但相比較昂貴的住院治療費用和死亡代價，這樣的高價格似乎可以接受，具體到各國家地區的定價，我相信會有所調整。

　　Q10:輝瑞和默沙東的兩種口服藥劑的產能如何？

　　默沙東宣布其2021年將生產可用于1000萬個療程的莫努匹韋，產量有限也顯然無法滿足全球大流行下的高需求。而輝瑞在公告中稱其將投入10億美金用于生產和分銷，同時也尋求生產合作方，以確保中低收入國家同樣有渠道獲得該產品。